Por primera vez, los científicos han utilizado la tecnología CRISPR para insertar genes que permiten que las células inmunitarias centren su ataque en las células cancerosas, dejando potencialmente ilesas a las células normales y aumentando la eficacia de la inmunoterapia. El nuevo enfoque se presenta en el Congreso de Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer (SITC) 2022 y se publica en la revista «Nature».

De momento solo se han tratado 16 pacientes con diferentes tumores, pero los resultados son un gran paso hacia una verdadera terapia personalizada frente al cáncer.

Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona, señala a Science Media Center que «es un extraordinario trabajo, sin duda uno de los más avanzados en el campo de la inmunoterapia celular adoptiva (ITCA) tanto a nivel técnico como conceptual, y abre la puerta a la propuesta más personalizada posible para el tratamiento de tumores. No se trata [como se dice en la nota de prensa del artículo] del primer trabajo que prueba por primera vez la herramienta CRISPR para modificar linfocitos T (como ellos mismos citan ya se ha hecho con CART), pero sí que es el primero que lo hace con receptores de linfocitos T (TCRs) del propio paciente, con lo que consigue dirigirlos contra antígenos específicos de cada tumor en cada paciente».

Las tijeras moleculares CRISPR se han utilizado previamente en humanos para eliminar genes específicos para permitir que el sistema inmunitario se reactive contra el cáncer. En esta nueva investigación, los investigadores dirigidos por Antoni Ribas, del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA (EE.UU.) van un paso más lejos: usar CRISPR no solo para eliminar genes específicos, sino también para insertar otros nuevos en las células inmunitarias, redirigiendo de manera eficiente las células inmunitarias para que reconozcan mutaciones en las propias células cancerosas del paciente.

Cuando se infunden de nuevo a los pacientes, estas células inmunitarias diseñadas con CRISPR se dirigen preferentemente al cáncer y se convierten en las células inmunitarias más representadas allí.

El sistema inmunitario humano tiene receptores específicos en las células inmunitarias que pueden reconocer específicamente las células cancerosas y diferenciarlas de las células normales. Son diferentes para cada paciente, por lo que encontrar una forma eficiente de aislarlos e insertarlos nuevamente en las células inmunitarias para generar una terapia celular personalizada para tratar el cáncer es clave para que el enfoque sea factible a gran escala.

Esta nueva investigación presenta una forma eficiente de aislar estos receptores inmunitarios de la propia sangre del paciente utilizando nuevas tecnologías desarrolladas inicialmente a través de una colaboración de Ribas con James Heath, el Instituto de Biología de Sistemas en Seattle, y el Premio Nobel David Baltimore, profesor emérito de Caltech y miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA.

Después del aislamiento, los receptores inmunitarios se utilizan para redirigir las células inmunitarias para que reconozcan el cáncer mediante la edición de genes CRISPR.

«Este es un gran avance en el desarrollo de un tratamiento personalizado para el cáncer, donde el aislamiento de receptores inmunitarios que reconocen específicamente mutaciones en el propio cáncer del paciente se utilizan para tratar el cáncer», señala Ribas.

Los 16 pacientes tenía una variedad de cánceres sólidos, incluidos cánceres de colon, mama y pulmón. Los investigadores aislaron las células inmunitarias de la sangre de cada paciente. A continuación se secuenciaron los genes de los receptores inmunitarios que permitieron que las células inmunitarias reconocieran específicamente las mutaciones del cáncer, con un total de 175 receptores inmunitarios específicos del cáncer recién aislados.

Por último, se insertaron nuevamente en las propias células inmunitarias del paciente mediante una edición CRISPR de un solo paso, que incluyó la desactivación de los receptores de células inmunitarias existentes y la activación de los receptores inmunitarios que podrían redirigir esas células para reconocer específicamente mutaciones en su cáncer.

«Este estudio demuestra la viabilidad de aislar y clonar múltiples receptores de células inmunitarias que reconocen mutaciones en células cancerosas, la desactivación simultánea del receptor inmunitario endógeno y la activación del receptor inmunitario redirigido mediante la edición del genoma de precisión no viral de un solo paso, la fabricación de células T modificadas con CRISPR a nivel clínico, la seguridad de infundir hasta tres productos de células inmunitarias editadas genéticamente y la capacidad de las células inmunitarias editadas genéticamente para acceder a los tumores de los pacientes», asegura Ribas.

Para el recientemente galardonado Premio ABC Salud, Josep Tabernero, jefe del Departamento de Oncología del Hospital Universitario Vall d'Hebrón de Barcelona y director del Instituto Vall d'Hebron de Oncología, estamos ante «un gran estudio, seminal y de excelente calidad ».

En declaraciones a Science Media Center, Tabernero destaca que el estudio « es un paso muy importante en el terreno de la terapia celular adoptiva con linfocitos modificados (NeoTCRs) para favorecer que cada vez más enfermos con tumores sólidos puedan beneficiarse de estos tratamientos. Hasta la actualidad, las diferentes tecnologías de inmunoterapia celular han tenido mayoritariamente un enfoque en pacientes con tumores hematológicos. De momento la actividad antitumoral es modesta, pero es una prueba clara de concepto a mejorar en el futuro».

En cuanto a las limitaciones, el experto afirma que los autores son «muy elegantes mostrando claramente la complejidad del proceso y las limitaciones de la tecnología. De 187 pacientes iniciales que firman el consentimiento, son 16 pacientes los que al final pueden ser tratados. Muchas de estas complejidades y limitaciones son muy subsanables en el futuro mejorando el enriquecimiento y la selección de pacientes (enfermedad menos avanzada y acceso a muestras tumorales de mejor contenido tumoral) y con una mejora de la tecnología».

Manel Juan considera que el estudio abre la puerta a usar esta ITCA personalizada en muchos tipos de cáncer y potencialmente en muchas otras enfermedades definidas por la función del sistema inmunitario.


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