Acasi tres décadas de que una muestra de anticuerpos guardada en un tubo de rollo de fotos le permitiera a Gabriel Rabinovich identificar la Galectina-1 (Gal-1), esta proteína volvió a demostrar que sus funciones para prevenir y aliviar diversas patologías aún no conoce techo: sumó ahora a la aterosclerosis y el aneurisma aórtico abdominal (AAA) a esa extensa lista.

En las últimas horas, en la prestigiosa revista Science Advances se publicó un trabajo elaborado por un equipo del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme) del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) en la Argentina y de la Fundación Jiménez Díaz y Cibercv de España, en el que demostraron que la Gal-1 es capaz de modular la funcionalidad de macrófagos y células de músculo liso vascular como mecanismos protectores en la progresión de la enfermedad vascular.

Los investigadores explicaron: “La enfermedad cardiovascular puede provocar eventos tales como el infarto de miocardio o el ictus y por ello es una de las principales causas de mortalidad de la población. Dichos eventos se producen debido a la formación de placas de ateroma en las arterias, un proceso llamado aterosclerosis. Las placas ateroscleróticas se pueden romper, liberando su contenido y activando la coagulación y la formación de trombos que obstruyen el flujo sanguíneo”.

Por otro lado, detallaron que el aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una enfermedad que se caracteriza por la dilatación de la aorta abdominal. Se trata de una patología asintomática y difícil de diagnosticar a tiempo, que puede avanzar hasta la rotura de la arteria, un evento fatal en la mayoría de los casos. “Por ello, resulta un reto clave para la investigación la identificación de nuevos mecanismos implicados en estas patologías, así como la búsqueda de terapias para prevenir la mortalidad asociada a estas enfermedades”, dijeron a través de un comunicado.

En el diálogo, Gabriel Rabinovich, inmunólogo que está al frente del equipo de investigadores del Instituto de Biología y Medicina Experimental del Conicet (Ibyme), detalló: “En 2016 me contactó José Luis Martín Ventura de Madrid, que es un experto en aterosclerosis, y me propone explorar el rol del Gal-1 en esta patología. Así fue como empezamos”.

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El trabajo, que tomó más de un lustro, demostró la presencia de galectina-1 en aortas sanas, mientras que sus niveles disminuyen drásticamente en placas ateroscleróticas y AAA humanos. “Estos datos sugieren que la pérdida de Gal-1 se asocia al desarrollo de la enfermedad vascular. De hecho, se analizó el efecto de eliminar el gen de galectina-1 en un modelo de aterosclerosis en ratón, observando que aquellos ratones que no tenían galectina-1 desarrollaban más placas de ateroma, de mayor tamaño y en menos tiempo, que los ratones con niveles normales de esta proteína”, detalló en el comunicado la primera autora del estudio, Raquel Roldán-Montero, investigadora de la Fundación Jiménez Díaz - Universidad Autónoma de Madrid (UAM).

¿Qué es la galectina-1 y cuál es su rol? le preguntó a Rabinovich, que explicó: “La Gal-1 es una proteína capaz de unirse a azúcares que recubren los receptores de las células. Además, regula la funcionalidad de las dos células claves en la progresión de las dolencias vasculares: macrófagos inflamatorios y células musculares lisas”.

Cómo afectan las patologías investigadas

La aterosclerosis se caracteriza fundamentalmente por la acumulación de colesterol y células inflamatorias (particularmente macrófagos) en la pared aórtica, así como por la pérdida de funcionalidad de las células de músculo liso vascular.

“Previamente, se había demostrado en otras enfermedades que la galectina-1 juega un papel clave al prevenir la activación de células inflamatorias a los tejidos patológicos. Este nuevo trabajo puso el foco en investigar nuevos mecanismos por los que galectina-1 podría proteger frente al desarrollo de aterosclerosis y AAA. Mediante estudios in vitro, el equipo investigador observó que mientras que los macrófagos deficientes en galectina-1 captaban más colesterol, el tratamiento con galectina-1 prevenía la captación de colesterol por estas células”, detallaron los investigadores, que trabajaron de los dos lados del océano. Incluso, científicos argentinos viajaron a Madrid y desde allá vinieron otros a Buenos Aires.
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Por otro lado, los investigadores demostraron que si se eliminaba la Gal-1 en las células de músculo liso vascular, se perdía la capacidad contráctil de estas células mediante un mecanismo que implicaba la disfunción mitocondrial, mientras que la incorporación de galectina-1 protegía frente a este cambio en las células de músculo liso vascular que ocurre en la aterosclerosis y el AAA.

El tratamiento con Gal-1 que se probó en ratones e in vitro

Las terapias actuales para ambas patologías investigadas se basan en el control de los factores de riesgo cardiovascular, como los niveles elevados de colesterol o de glucosa en sangre, la hipertensión arterial y el tabaquismo. Los investigadores explicaron que esos marcadores tienen un valor limitado, ya que una parte de la población no los tiene y, sin embargo, también puede sufrir eventos cardiovasculares.

Estudios previos del grupo de Rabinovich ya habían demostrado que la galectina-1 tiene un efecto antiinflamatorio en diversos modelos de inflamación crónica, incluidas la artritis reumatoidea y la esclerosis múltiple. Además, habían comprobado que esta lectina (proteína) también tiene un efecto protector sobre el desarrollo de infarto agudo de miocardio.

“El papel de galectina-1 en la modulación de programas inflamatorios y vasculares sugirió que podía jugar un rol protector sobre la aterosclerosis. En este sentido, fue fantástica la propuesta de los investigadores del Cibercv para iniciar una colaboración científica. Su experiencia en enfermedades cardiovasculares y nuestra experiencia en galectinas e inflamación crónica permitieron avanzar en esta línea”, dijo Rabinovich sobre el trabajo en conjunto, que tuvo de protagonistas en la Argentina a los doctores Juan Manuel Pérez Saez y Sebastián Maller.

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El estudio que se publicó, que ya fue revisado por un panel de expertos, demostró que el tratamiento con galectina-1 a ratones con aterosclerosis o con AAA fue capaz de prevenir el desarrollo de lesiones vasculares, mediante mecanismos relacionados con la preservación de las células de músculo liso vascular.

En cuanto a su utilidad como agente terapéutico (o fármaco), José Luis Martín Ventura, investigador del área de Enfermedades Cardiovasculares del Ciber (Cibercv) en el Instituto de Investigación Sanitaria Jiménez Díaz, afirmó que “el tratamiento con galectina-1 disminuyó el tamaño del núcleo necrótico, un marcador de inestabilidad de placas ateroscleróticas avanzadas, lo que podría evitar la rotura de las placas y las complicaciones asociadas como el infarto o el ictus”.

“Desde un punto de vista clínico, se justifica una mayor investigación para trasladar estos hallazgos al paciente, así como la contribución de galectina-1 a los mecanismos implicados en la aterosclerosis y el AAA”, concluyeron los investigadores.

Ante la consulta sobre el tiempo que transcurriría entre este hallazgo y el que mismo se transforme en una terapia, Rabinovich no quiso adelantar una fecha pero explicó: “Durante todo el trabajo hemos avanzado, en paralelo, en una estrategia para generar agentes farmacológicos o drogas asociadas a la galectina-1. Estamos haciendo todo el esfuerzo para poder acelerar los tiempos y acortarlos. Como en la mayoría de los casos, también depende del dinero, porque los ensayos clínicos demandan mucho presupuesto”.




La Nación por José María Costa

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