La evolución es un proceso que es fácil apreciar a gran escala, cuando prestamos atención a las distintas especies que han ido apareciendo, transformándose o desapareciendo a lo largo de la historia biológica de nuestro planeta. Sin embargo, son los pequeños cambios, a veces a nivel de una molécula, los que dan lugar a nuevas estructuras, nuevas funciones o incluso nuevas formas de vida.

Fijándose en los pequeños detalles, un grupo de investigadores ha descubierto, entre toda la maraña de nuestro ADN, un gen que es único en humanos y que está implicado en el aumento del tamaño del cerebro durante la evolución de nuestra especie. Se cree que un ancestro del género Homo (que incluye tanto al hombre moderno como a los neandertales) adquirió una copia activa de este gen hace entre tres y cuatro millones de años.

Se trata de una variante de la familia de genes NOTCH, bautizada como NOTCH2NL, que actúa en etapas tempranas del desarrollo embrionario manteniendo la función de las células madre de la corteza cerebral. Los resultados se han publicado este jueves en dos trabajos conjuntos de la revista Cell, dirigidos por el bioinformático David Haussler, de la Universidad de California Santa Cruz (EEUU) y el neurocientífico Pierre Vanderhaeghen, de la Universidad Libre de Bruselas VIB (Bélgica).

Así es el gen NOTCH2NL

Tanto el equipo de Haussler como el de Vanderhaeghen, han descubierto que en nuestro cromosoma 1 existía un gen no identificado hasta ahora. En realidad han visto tres genes Notch casi idénticos. Los genes NOTCH, que están presentes en muchas especies, tienen diferentes funciones. Todas ellas son muy importantes durante el desarrollo embrionario de los animales.

Están implicados en la comunicación celular y son fundamentales para mantener a las células madre activas. Las células madre, que en principio podrían dividirse y generar cualquier tipo de célula, necesitan conservar su capacidad de división para tal fin. De perderla, ya no producirían más células y, de mantenerse activas más de lo normal, harían crecer los tejidos por encima de lo esperado. Esto es exactamente lo que hacen los genes NOTCH2NL, que las células madre de la corteza cerebral (la parte del cerebro donde están las neuronas) estén en constante producción de nuevas neuronas y, por tanto, que produzcan cerebros más grandes.

35 genes desconocidos hasta ahora

Otro gen implicado en el desarrollo del cerebro humano y es el gen SRGAP2C. Y si a NOTCH2NL se le relaciona con la producción de un gran número de neuronas y por tanto cerebros más grandes, al gen SRGAP2C se le atribuye un mayor número de conexiones entre esas neuronas, es decir, circuitos neuronales más complejos.

¿Es la combinación de los genes NOTCH2NL (responsables del tamaño de nuestro cerebro) y el gen SRGAP2C (relacionado con un mayor número de conexiones entre neuronas) la clave de la inteligencia humana? "Creemos que tanto el gen NOTCH2NL como el SRGAP2C desempeñan papeles importantes en la inteligencia humana, pero es poco probable que sean los únicos genes involucrados. Nuestro cerebro es grande y complejo y en él probablemente subyazcan muchas innovaciones genéticas de funciones sofisticadas específicas de humanos", afirman a EL MUNDO Haussler y Sofie Salama, coautora del estudio.

Pero el descubrimiento de estos científicos no acaba aquí. El equipo de Vanderhaeghen ha dado con un total de 35 genes únicos en humanos y que son activos durante el desarrollo de la corteza cerebral "Uno de ellos es el gen SrGAP2, para el que anteriormente se demostró su participación en la maduración neuronal. En cuanto a los demás, casi no conoce nada de ellos. Sus patrones de actividad sugieren funciones muy dispares que van desde el control temprano de las células madre de las neuronas hasta el posterior desarrollo de los circuitos neuronales", comenta a este periódico Vanderhaeghen. Además de su papel durante el desarrollo a Vanderhaeghen también le interesa si están implicados en algún tipo de enfermedad. "Queremos estudiar si los otros genes que hemos identificado también juegan un papel importante durante el desarrollo del cerebro humano, y si esto puede estar relacionado con enfermedades neurológicas", añade Vanderhaeghen.

Los adquirimos al duplicarse el ADN

Este grupo de genes parecen haber surgido al duplicarse parte del material genético en lugares donde hay largas secuencias de ADN casi idénticas, lo que lo convierte en una región inestable y, aunque es importante en la evolución, también produce graves defectos genéticos.

Los científicos han visto que hace unos 14 millones de años, esta parte del ADN se duplicó en un antepasado de los homínidos. Un duplicado de los genes NOTCH2 no aparece en orangutanes, pero sí en chimpancés y gorilas, en los que no es funcional. En los humanos, tanto neandertales como denisovanos y Homo sapiensarcaico, el gen se hizo activo cuando volvió a copiarse varias veces, lo que ocurrió, como calculan, hace entre tres y cuatro millones de años. Los investigadores han identificado ocho versiones diferentes de NOTCH2NL y se cree que haya más.

Un mayor cerebro provocó ciertas patologías

La adquisición de los genes NOTCH2NL y el aumento del tamaño del cerebro tuvieron, por otro lado, algunas consecuencias negativas en la salud humana ya que provocó defectos genéticos asociados a trastornos neurológicos. "La investigación del gen NOTCH2NL es un área en la que podremos desempeñar un papel importante para conocer los orígenes del desarrollo humano y las enfermedades neurológicas", afirman Haussler y Salama.

Así, la duplicación de en una región del genoma conocida como 1q21.1 produce un mayor desarrollo cerebral, lo que causa macrocefalia. Por el contrario, la pérdida de parte de esta porción del ADN está relacionada con un menor desarrollo cerebral y produce microcefalia. Ambas están asociadas a una variedad de trastornos del neurodesarrollo. Por poner un ejemplo, en el síndrome de microdeleción 1q21.1, estudiado hasta la fecha en muy pocos pacientes, se produce microcefalia, dimorfismo facial, anomalías oculares y retraso del desarrollo o déficit intelectual leve. Para entender lo que ocurre, el equipo de Hassler ha aplicado la técnica del copia y pega genético conocida como CRISPR. "La edición de genes mediante CRISPR/Cas9 permitirá estudiar cómo el gen NOTCH2NL y los otros genes relacionados con la región 1q21.1 contribuyen al desarrollo del cerebro y la enfermedad en modelos in vitro de células madre. Esto podría conducir a nuevos métodos diagnósticos basados en el gen NOTCH2NL o en otros genes que están localizados en el mismo sitio", explican Haussler y Salama.

Sin embargo, son muchos los genes involucrados en estas patologías y por ello, aunque una anomalía genética esté presente, no siempre se padece la enfermedad y no siempre se adquiere de los padres. En los hijos, el defecto genético puede producirse por una nueva mutación, como así lo demuestran los pacientes que el equipo de Hausssler ha examinado. Entre un 20% y un 50% de los hijos afectados el error genético es nuevo y, aunque los padres también lo tienen, no presentan síntomas.

Otros trastornos comunes que podrían estar, en cierta medida, relacionados con estas ganancias o pérdidas de genes son el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia.

La investigación de los científicos Haussler y Vanderhaeghen se ha centrado en las células madre del sistema nervioso. Sin embargo, los genes Notch están presentes en muchos tipos de células distintas. "Hasta ahora, nos hemos centrado exclusivamente en su función en el cerebro en desarrollo, pero es muy posible que actúen en otros tejidos", han adelantado Haussler y Salama. ¿Significa esto que el estudio podría progresar en otras áreas de conocimiento y enfermedades? "El gen Notch2NL podría estar activo en otros tipos de células madre, en células cancerígenas o en procesos de crecimiento y renovación de células. De hecho, se sabe que la vía Notch, en la que actúa Notch2NL, está implicada en las células madre adultas y en la tumorogénesis", ha aseverado Vanderhaeghen.

Estos estudios parecen prometedores para entender algunas de las enfermedades que nos afectan. Y, aunque los dos equipos de investigación han expresado su cautela en unas lineas de su publicación dedicadas a los pacientes que esperan avances rápidos, los científicos también se muestran muy optimistas. "Los descubrimientos científicos son el primer paso hacia las aplicaciones médicas. Si bien puede pasar algún tiempo antes de que podamos obtener algún beneficio de nuestra investigación, creemos que publicitar y compartir estos hallazgos puede ofrecer esperanza para algunos pacientes y sus familiares" ha concluido Haussler.

El Mundo