La maquinaria celular humana está programada para reparar aquellos daños generados por heridas, enfermedades o patógenos que asaltan nuestro cuerpo. Las células madre presentes en los tejidos son las encargadas de generar nuevos repuestos cuando hacen falta. Sin embargo, a medida que envejecemos el organismo va perdiendo su capacidad regenerativa y con ello se va restando eficacia a la hora de recuperar funciones dañadas, por ejemplo, tras un accidente.

El deterioro es evidente en la masa muscular que va, poco a poco, disminuyendo con el paso de los años y que es más difícil de restaurar a edades ancianas. Ese daño en la capacidad de renovación de este tejido se había achacado a alteraciones que se producen en el ambiente que rodea a las células madre del músculo. Pero, un estudio español viene a cambiar esa concepción y trae una nueva explicación de lo que está detrás del deterioro muscular.

No sólo la vejez conlleva una pérdida de masa muscular, hay otras situaciones, como la caquexia (deterioro que se da en el cáncer) o la inmovilización generada por una enfermedad que traen como consecuencia una reducción considerable de músculo. Se estima que un ingreso en la UCI, donde las posibilidades de movilización son escasas, trae consigo una pérdida de la masa muscular de al menos un 30%, algo considerable si se tiene en cuenta que el músculo supone más del 60% del cuerpo humano. Además, los procesos degenerativos, como la enfermedad de Duchenne, también generan distrofia muscular muy importante y progresiva.

Contra todos estos procesos, especialmente los relacionados con la edad y los ocasionados por enfermedad, no hay ningún tratamiento eficaz que los evite. Para luchar contra los primeros, la Comisión Europea lanzó, hace unos años, un proyecto denominado Myoage, financiado con fondos europeos, para combatir la debilidad muscular relacionada con la edad. En ese contexto, donde participan más de 16 países, emergió una nueva línea de investigación de un grupo español, que es el responsable del estudio que publica ahora la revista Nature.

"Estábamos focalizados a estudiar la fibra muscular, pero con la crisis quisimos aprovechar la investigación en ratones y empezamos a mirar por qué se pierde masa muscular, si las células satélite [como se denomina a las células madre del músculo] estaban bien y ver su actividad reparadora en función del ambiente", explica una de las responsables de este estudio, Pura Muñoz-Cánoves, investigadora ICREA , del departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona y del Ciberned.

Un cambio de paradigma

En los últimos años, grupos americanos habían establecido un axioma que afirmaba que la reducción de la capacidad regenerativa del músculo relacionada con el envejecimiento se debía no a las células madre del músculo sino al ambiente, bien por alteraciones en la circulación, en el propio tejido muscular o en otro aspecto de su entorno. A esta conclusión habían llegado porque si trasplantaban células madre de ratones viejos en ratones jóvenes, estas células se comportaban como si fueran jóvenes.

La investigadora Pura Muñóz-Canoves.

"Nosotros hemos profundizado en ello y hemos visto que no llevaban razón en todo", afirma esta investigadora.

El cambio de paradigma ha venido conuna investigación más exhaustiva en el concepto de envejecimientoen ratones. Porque los grupos anteriores consideraban que un ratón era viejo cuando era mayor de 18 meses. Pero el equipo español ha marcado diferencias en la vejez. De esta manera, han estudiado el comportamiento de las células madre del músculo procedentes de ratones de 20 meses, que se podrían equiparar con personas de unos 60 años, con el de células de roedores de 28 meses, que representarían más o menos a personas de 75 u 80 años. Al trasplantar todas estas células en ratones jóvenes, se observa que aquellas que proceden de los animales más viejos no se regeneran en individuos con menos años, pero las que tienen su origen en ratones de 20 meses sí que lo hacen. "Esto demuestra que el ambiente no lo es todo", señala Muñoz-Cánoves.

Además, al llevar a cabo un análisis de la expresión genética de estas células (las viejas y las no tan viejas), se detectó algo distintivo de másancianas. "Vimos que se expresaba un conjunto de genes, entre ellos el p16 (un supresor tumoral), que suponen un patrón de senescencia", explica esta investigadora.

Dicho con otras palabras, las células madre musculares (también denominadas células satélite) se encuentran normalmente en un estado de quiescencia, como si estuvieran echando una siesta, y sólo se despiertan cuando es necesario, por ejemplo, en caso de que tengan que reparar los daños de un accidente. Pero cuando se llega a un estado de vejez avanzada, la expresión del factor p16 y otros genes hace que las células pasen de una semivigilia a un estado comatoso. Es como si p16 marcara la frontera entre el declive progresivo y el agudo, o lo que es lo mismo, el deterioro que se da en los grandes ancianos.

Otro hecho que ha demostrado el equipo español, formado también por científicos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Barcelona) y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (Madrid), y con financiación añadida del Ministerio de Investigación y Competitividad, del Instituto de Salud Carlos III y de la Marató-TV3, es que al inhibir p16 se desbloquean las células satélite y empiezan a formar nuevas fibras. Lo que abre la puerta al intento de buscar una herramienta para investigar el envejecimiento progresivo y las enfermedades musculares.

"No es un elixir de juventud, pero cambia el foco de cómo investigar sobre las células madre en edad avanzada en cuanto a medicina regenerativa. Lo que hemos visto es que hay que mirar la capacidad intrínseca de estas células no solo del ambiente", afirma Muñoz-Cánoves.

Para Juan Carlos Izpisúa, responsable del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto para los Estudios Biológicos Salk (La Jolla, California) y autor de un artículo que acompaña al estudio, ahora habrá que analizar otras cuestiones que plantea este descubrimiento: ¿qué activa el factor p16 durante el envejecimiento?, ¿podría ser que p16 estuviera condicionado por señales del entorno como la inflamación?, ¿se podría neutralizar esa activación modificando factores ambientales como el ejercicio?

Son vías de investigación que se abren con este trabajo y que el mismo grupo quiere analizar. Aunque también pretende comprobar si la misma activación molecular se da en la distrofia muscular y validar si p16 puede ser una buena diana para ralentizar la progresión de dicha enfermedad. Además, "queremos ver cómo de segura es la inhibición transitoria de p16 en situaciones donde se necesite crear una masa muscular a partir de células madre envejecidas", explica Muñóz-Cánoves. Porque la inactivación de este gen puede generar la formación de tumores, aunque lo que se pretende es inhibirlo al inicio del proceso, justo el tiempo necesario para que las células madre pasen de su estado comatoso (senescente) a un estado de vigilia y acción necesario para formar nuevo músculo. 

No obstante, para encontrar las respuestas a todas estas preguntas, habrá que esperar nuevos datos de este grupo y de otros equipos de investigación.